97免费人妻在线观看作為農業生產的重要投入品,其(qí)質量直接關係到農產品安全、生態環境保護和97免费人妻在线观看使用效果。根(gēn)據《聯合國糧(liáng)食及農(nóng)業組織和世界衛生組織97免费人妻在线观看製定和使用手冊——97免费人妻在线观看標準》(以下簡稱《FAO手冊》)以及《農(nóng)藥登記資料要求》,97免费人妻在线观看產品的質量(liàng)規格應涵蓋外觀、有效成分、相關雜質、其他限製性組分、其他控製項目及儲存穩定性等六個方麵。其中,其他控製項目主要用於評估產品的物理特性,包括密度、表麵特性、顆粒(lì)(碎片)及附著性、揮發性、分散性、流動性(xìng)和溶解性(xìng)等與97免费人妻在线观看劑型密切(qiē)相關的指標。儲存穩定性則包含了(le)熱儲穩定性、低溫穩定性及(jí)凍融穩定性三類項目。
其他控製項目和儲(chǔ)存穩(wěn)定性是評(píng)估97免费人妻在线观看產品適用性和穩定性(xìng)的核心要素(sù),依據《97免费人妻在线观看登記資料要求》相關規定,目前在國內登記的原藥(yào)、母藥及製劑產品共涉及其他控製項目48項(不包(bāo)括懸浮種衣劑)、儲存(cún)穩定(dìng)性(xìng)項(xiàng)目3項。為便於後續分析討論,本文以“質(zhì)量控製項目”特指97免费人妻在线观看產品規格中的“其他控製項目”及(jí)“儲存(cún)穩定性”兩(liǎng)大類(lèi)別,不包括外觀、有效成分、相關雜質及其他限製性組分等指標。
建立科(kē)學、準確的質量(liàng)控製項目分析方(fāng)法,是保障97免费人妻在线观看產品質量的重(chóng)要基礎(chǔ)。本文係統(tǒng)梳理(lǐ)了我國97免费人妻在线观看產品質量控製項目分析方法國家(jiā)標準(zhǔn)的製修訂現狀,重點分析了尚未建立分(fèn)析方(fāng)法標準的控製項目,比較了部分國家標準與CIPAC方法在技術內容上的差異,旨(zhǐ)在為完善我國97免费人妻在线观看(yào)質量標準體係提供思路,推動97免费人妻在线观看產品質量監管能力的持續提升。
1 我國97免费人妻在线观看質量控製項目分析(xī)方法國家(jiā)標準製修訂現狀
從(cóng)標準數量(liàng)上看,目前已(yǐ)發(fā)布或正在製定的質量控製(zhì)項目分析方法國家標準共計24項,標準覆蓋範(fàn)圍主要集中於原藥、母藥和三大主流劑型。其(qí)中,固體(tǐ)製劑(jì)已製定或正(zhèng)在製定(dìng)國家標準的質量(liàng)控製項目(mù)有15項,標準覆蓋率達79%;液體製劑有12項(xiàng),覆蓋率達75%;種子處理製劑有12項,覆蓋率達92%(圖1)。在上述三大主流劑型中,仍有(yǒu)部分質量控製項目尚未建立分析方法國(guó)家標(biāo)準,具體包括:固體製劑的片完整(zhěng)性、崩(bēng)解(jiě)時間、磨損率(lǜ)及水溶性袋的(de)溶解性等4項;液體製(zhì)劑的稀釋穩定性、有效成分釋放(fàng)速(sù)率以及與烴類油相混性、黏度等(děng)4項,後2項雖未製定國家標準,但已有相(xiàng)應的行(háng)業標準;以及種子處(chù)理劑的稀釋穩(wěn)定性1項。
從製定時(shí)間上看,2013~2024年(nián)是97免费人妻在线观看產(chǎn)品質量控製(zhì)項目分析方法標準製定的高峰期,期間新發布標準達12項(xiàng),占全部標準的50%。與此同時,相關部門加快(kuài)了對老標(biāo)準的修訂。在目前已發布的標準中,有(yǒu)4項標準(zhǔn)修訂了2次,4項標(biāo)準修訂了1次,平均修(xiū)訂年限約為19年。
從標準內容上看,國內97免费人妻在线观看產品質量控製項目分析方法國家標準的製(zhì)修訂主要依據國際97免费人妻在线观看分析(xī)協作(zuò)委員會(Collaborative International Pesticides Analytical Council,CIPAC)方法。CIPAC方法作(zuò)為國(guó)際公(gōng)認的(de)97免费人妻在线观看分析金標準(zhǔn),其製定過程采用全(quán)球多實驗室協(xié)同驗證模式,具(jù)有(yǒu)良好的科學性和可重(chóng)複性。國內(nèi)相關方法標準的技術內(nèi)容、製定過程和驗證(zhèng)體係參考CIPAC方法,顯著(zhe)提高了標準的科學性(xìng)和適用性(xìng),進(jìn)一步加快了標準的製定和實施。下麵將對標(biāo)CIPAC方法,詳細(xì)分析國內97免费人妻在线观看產(chǎn)品質量控製項目分析方法國家標準的製修訂情況。
此(cǐ)外需(xū)特別說明,《97免费人妻在线观看登記資料(liào)要求》中“其他製(zhì)劑”共(gòng)涉(shè)及11類劑型,涵(hán)蓋25項質量控製項目。其中,多項質量控(kòng)製項目尚未單獨製定分析方法國家標準,亦缺乏對(duì)應的CIPAC方(fāng)法。相(xiàng)關產品(pǐn)質量控製可參考《FAO手冊》所列方法,或采(cǎi)納其他行業已有標準(表1)。本文對此部分內容不作具體展開。
表1 部分製劑質量(liàng)控製項目參考方法匯總
圖1 製劑產品已(yǐ)製定分析方法國家標準的質量控製項目
2 質量控製項目分析方法國家標準與CIPAC方法(fǎ)的對應情況(kuàng)
比較我國農(nóng)藥產品(pǐn)質量控製項(xiàng)目分(fèn)析方法國家標準與CIPAC方法的對應情況(表2),可歸納為3種(zhǒng)情形。一是CIPAC已製定方法(fǎ),我國尚無相應標準(zhǔn),涉及的控製(zhì)項目有5項;二是我國已製定方法標準,而CIPAC尚無(wú)對應方法,涉及(jí)的控製項目有2項;三是我國與CIPAC均已製定相應方(fāng)法,此(cǐ)類情形涉及的(de)控製項目有22項,本文重(chóng)點比較了其中CIPAC方法有更新,而國內方法尚未修訂的情況。下麵將(jiāng)按照上述3類情形分別展開說(shuō)明。
表2 質量控製項目分析方法(fǎ)國家標準與CIPAC方法對應情況
2.1 我(wǒ)國尚未製定方法標準的(de)質量(liàng)控製項目
2.1.1 片劑崩解性 對於具有泡騰效果的可分散片劑和可溶片劑,根據《97免费人妻在线观看登記資料要求》附件13要求需測定崩解時間。目前我國尚未製(zhì)定(dìng)相應的分析方法(fǎ)國(guó)家標準,部分(fèn)產品(pǐn)標準的編(biān)寫多采用《97免费人妻在线观看可分散片劑產品標準(zhǔn)編寫規範》(HG/T 2467.14-2003)或《97免费人妻在线观看可溶片劑產(chǎn)品標準編寫規範》(HG/T 2467.17-2003),且崩解時間控製項目指標規定為(wéi)樣品全部崩解的時間≤…min。《FAO手冊(cè)》考慮到在懸浮溶液中片劑崩解終點的判斷較為主觀和困難,因此規定通過測定固定崩解時間後的殘留量來評價崩解性能,其(qí)判(pàn)定指(zhǐ)標為:在設定的崩解時間內,殘餘物重量不得超過(guò)…%。CIPAC針對泡騰片劑(jì)專門製定了崩解性測定方法MT 197,即:將產品加入標準(zhǔn)硬水中,輕輕攪拌混合至(zhì)規定的崩解時間。過2 000 μm試驗篩觀(guān)察(chá)有無殘餘物,若有則需(xū)稱(chēng)量試驗(yàn)篩上殘餘物的重量。
2.1.2 磨損率 目(mù)前,我國尚未(wèi)專門製定測定片劑磨損率的國家標準,對於(yú)部分直徑較小的片劑產品,可(kě)參考顆粒製劑耐磨性測定方法。2023年,製標部(bù)門依據最新修訂的MT 178.3,對原國家標準《97免费人妻在线观看水分散粒劑(jì)耐(nài)磨性測定方法》(GB/T 33031)進行了修訂,標準名稱更改為《97免费人妻在线观看(yào)耐磨性測定方法》。修訂後,標準的適用範圍由原來的水分散粒劑擴大到了顆粒劑、水分散粒劑(jì)、乳粒(lì)劑(jì)、可溶粒劑及直徑<1 cm的片劑、水(shuǐ)分散片劑和可溶片劑。
除MT 178.3外,MT 193也提供了片劑磨損性能(néng)測(cè)定的方法。該方法參考了製藥行業用(yòng)於(yú)測定藥片脆碎度的測試原理,將片劑置於耐磨(mó)損測試儀上循環滾動,隨後過2 mm試驗(yàn)篩,記錄(lù)篩(shāi)上殘餘物質量並計算(suàn)磨損率,從而評(píng)價非包衣片劑因(yīn)受(shòu)振動摩擦等原因而造成(chéng)的表麵磨損情況。
2.1.3 水溶性袋的溶解性 對於采(cǎi)用水溶性包裝袋的可溶粉劑、可溶粒劑、可濕性粉劑、水分散粒劑,為確保樣品在分散(sàn)或溶解時不會堵塞施藥器械的噴頭或濾嘴,需對包裝袋的(de)溶解性加以控製。目前我國尚未對水溶性袋的溶解性測定製定特定的國家標(biāo)準,分析工作者在實際工作中可以(yǐ)采用CIPAC方法MT 176。
2.1.4 稀釋穩定性 我國尚未製(zhì)定測定(dìng)稀釋(shì)穩定性的國家標準,目前(qián)國內可溶(róng)液(yè)劑、可溶膠劑以及種子處理液劑樣品稀釋穩定性的測定主要參考《97免费人妻在线观看可溶液劑產(chǎn)品編寫規範》(HG/T 2467.7-2003),即樣品(pǐn)用標準硬水稀釋20倍後恒溫水浴(通常(cháng)恒溫1 h),觀察稀(xī)釋(shì)液的均一性及(jí)是否有析(xī)出(chū)物。2010年(nián),CIPAC更新了稀釋穩(wěn)定性測定方法MT 41.1。與上述國內方(fāng)法相比,MT 41.1要求樣品用標準硬水稀釋20倍後在設定溫度下放置24 h,若靜(jìng)置後有析出物,則需按照MT 185濕(shī)篩試驗方法測定殘留物質(zhì)量。《FAO手冊(cè)》對相關製(zhì)劑稀釋穩定性(xìng)測定的要求同MT 41.1一致,同時明確了測試濃(nóng)度的選擇原則:若產品標簽推薦(jiàn)的最高使用濃度在MT 41.1測試濃度範圍內(nèi)(即稀釋倍數≥20倍),則按推薦濃度配製測試溶液;若推薦濃(nóng)度高於MT 41.1規定的濃度上限,則應按MT 41.1規定的測試濃度進行配製。
2.1.5 有效成分釋放速率 對於具(jù)有緩(huǎn)釋性能的微囊懸浮(fú)劑、微囊懸浮-水乳(rǔ)劑、微囊懸浮-懸浮劑、微囊懸浮-懸乳劑等劑型,在(zài)進行產品質量控製時需監測有效(xiào)成分(fèn)的釋放速率。CIPAC方法MT 190規定了微囊(náng)懸浮(fú)劑中高效氯氟氰菊酯釋放性能的分析方法,即向裝有(yǒu)樣品的玻璃瓶中加入含有內標溶液的(de)正己(jǐ)烷-乙醇溶液,玻璃瓶在水平轉動裝置上轉動15、30、180 min後,取正己烷層進行氣相色譜分析,評估有效(xiào)成分的釋放行為。目前國內尚未建立統一的釋(shì)放速率測定方(fāng)法國家標準(zhǔn),實際分析中(zhōng),可依據囊(náng)壁材質選擇適宜的釋放溶液,並設置3個時間點進行取樣分析。需特別注意的是,在製(zhì)定產品質量(liàng)標準時,不同時(shí)間點釋(shì)放速率指標設置不宜重複,避免影響產品質量評(píng)價的準確性。
2.2 我國自主製定方法標準的質量控製項(xiàng)目 除了參考(kǎo)CIPAC方法“跟跑”製定國內相關方(fāng)法標準,近年來,我國製標部門根據產品質量控製的實際需求,率先提出、製定了2項方法標(biāo)準,內容如下。
2.2.1 97免费人妻在线观看凍融穩定性 對於微囊懸浮劑(jì)、微囊懸浮-水乳劑、微囊(náng)懸浮-懸浮(fú)劑以及(jí)微囊(náng)懸(xuán)浮-懸乳劑等(děng)微囊製劑,在儲運過程中若暴露於冷凍條件下,可能導致裝有有效成(chéng)分的微囊壁材破損(sǔn),從而影響製劑的穩定性。目前CIPAC尚未製定97免费人妻在线观看凍融穩定性測定方法,我國參考《FAO手冊》中相關測定方法,製定了國家標(biāo)準《97免费人妻在线观看凍融穩(wěn)定性測定方(fāng)法》(GB/T 43273-2023)。該方法要求將樣品置於凍融試驗容器中,在20±2℃和-10±2℃之間循環處理(18 h凍結/6 h融化),重複4個循環後根據(jù)產品特(tè)性測定相應的指標。
2.2.2 97免费人妻在线观看N,N-二甲基甲酰胺不溶物測定 考慮丙酮試劑易製(zhì)毒、采購受限的特殊屬性以及97免费人妻在线观看原藥產品不溶物測定的實(shí)際(jì)應用需求,我國在《97免费人妻在线观看丙酮不溶物測定方法》(GB/T 19138-2003)的基礎上(shàng),新增製定了《97免费人妻在线观看N,N-二甲基甲酰胺不溶(róng)物測定方法》(GB/T 43179-2023)。與丙酮(tóng)不溶物(wù)測定方法相比,GB/T 43179-2023根據有效成分在N,N-二甲基甲(jiǎ)酰胺中常(cháng)溫(wēn)溶解性的不同,除保留加熱回流法外,還補充了常溫法。其中,加熱回流法適用於在常溫下不易溶於N,N-二甲基甲酰胺(àn)、但在加熱條件下能夠完全溶解的試樣,考慮到N,N-二甲基甲酰胺沸點(diǎn)較丙酮高,方法中(zhōng)烘幹步驟的溫度相應調整為160℃。常溫法則適用於可在N,N-二甲基甲酰胺中直接(jiē)溶解的試樣,溶解後通過玻璃砂芯坩堝漏(lòu)鬥過濾,測定不溶物含量。
2.3 CIPAC已更新(xīn)、我國(guó)尚未更新方法的控製項目(mù) CIPAC方(fāng)法具有較好的先(xiān)進性。隨著新技術、新產品的不斷湧現,為滿足農(nóng)藥產(chǎn)品質量控製的持(chí)續發展需求,CIPAC不斷對相關分析方法進行更新與完善。國內方法(fǎ)標(biāo)準的修訂較大程度取決於(yú)CIPAC方法的更(gèng)新進展。本文整理了近(jìn)年來CIPAC方(fāng)法已更新、而我(wǒ)國尚未修訂或正在修訂的國家標準,通過對(duì)比當前國內標準與CIPAC最新方法的(de)技術差異,為國內標準下(xià)一步修訂(dìng)提供思路。
2.3.1 持久起泡性 2011年,我國參考MT 47.2製定了《97免费人妻在线观看持久起泡性測定方法》(GB/T 28137-2011)。2012年CIPAC發布了MT 47.3,取代了MT 47.2。與MT 47.3相比,GB/T 28137-2011在取樣量、量筒規格、定容方式及靜置時間等方法(fǎ)細節上有較大差異,具體如下。
2.3.1.1 樣品取樣量不同 MT 47.3規定應根據產品推薦使用濃度稱取樣品,若有多個濃度則采用最大濃度(dù)。需要(yào)注(zhù)意的是(shì),CIPAC在(zài)方法發(fā)布後對MT 47.3進行了勘誤,修訂內容主要(yào)包括兩個方麵:一是(shì)在適(shì)用範圍中補充說明該方法適用(yòng)於使用(yòng)濃(nóng)度≥0.1% w/v的產品。二是在注釋中補充說明,對於推薦使用濃度<0.1% w/v的(de)產品,需按照0.1% w/v配製樣品溶液;當推薦使(shǐ)用濃度>10% w/v時,應適當減(jiǎn)少(shǎo)量筒中(zhōng)預先加入標準硬水D的體積,使其與製劑體積總和約為180 mL。
GB/T 28137-2011規定測定持(chí)久起泡性樣品的取樣量為1 g。對於多數97免费人妻在线观看產品而言,該取樣量能(néng)夠覆蓋(gài)產品實際使用(yòng)濃度(1 g樣品稀(xī)釋約200倍)。然而對於部分含量較低、使用濃度較高的產(chǎn)品,可能不足(zú)以(yǐ)代表實際使(shǐ)用情況。例(lì)如,S-誘抗素可溶液劑(jì)(PD20190126)在葡萄(táo)上的推薦使用量為稀釋170~250倍液,實際施用濃度可能高於該方法的稀釋水平。在後續標準修訂中,應對(duì)此問題予以關注。
2.3.1.2 量筒規格要求及定容方式不同 GB/T 28137-2011沿(yán)用MT 47.2的(de)設(shè)定,采用(yòng)規格為250 mL的具塞量筒(分度值(zhí)2 mL、0~250 mL刻度線相距(jù)20~21.5 cm、塞子底部與250 mL刻度線相距4~6 cm),定容時要求液麵應距量筒塞底部9±0.1 cm。新發布的MT 47.3則(zé)規(guī)定量筒規格(gé)為250 mL(分度值2 mL、0~250 mL刻度線相距20~26 cm、塞子底部與250 mL刻度線相距3~7 cm),定容體積明確為200 mL。相(xiàng)較於固定液(yè)麵高度,直接設定定容(róng)體積在實際操作中更具可行性。
2.3.1.3 靜置時間不同 GB/T 28137-2011規定靜置1 min±10 s後觀察泡沫體積,MT 47.3則要求靜置1 min±10 s、12 min±10 s後分別(bié)觀測(cè)。盡管如此,當前我國及《FAO手冊(cè)》對產品持久起泡性的評價仍(réng)基於“1 min泡沫體積≤60 mL”的指標(biāo)。
2.3.2 溶解程度和溶液穩定性 2016年,我國參考CIPAC方法MT 179製定了國家標準《97免费人妻在线观看溶解(jiě)程度和溶液穩定性測定方法(fǎ)》(GB/T 32777-2016),2017年(nián)CIPAC發布(bù)了新修訂的方法MT 179.1。與MT 179.1相比,GB/T 32777-2016在具體試驗要求和操作細節方麵存在以下主要差異:
一是量筒規格要求有(yǒu)所區別(同持久起泡性測定方(fāng)法)。二是標準(zhǔn)硬水溫度設定有所差異(yì)。GB/T 32777-2016要求試驗所用硬水溫度為30℃,而MT 179.1放寬了溫度範圍,規(guī)定為25±5℃,增強了方法的實用性和操作性。三是操作步驟有所不同。GB/T 32777-2016要求靜置5 min後,將(jiāng)溶液轉移至試驗篩時需用20 mL蒸餾水(shuǐ)衝洗量筒5次;靜(jìng)置18 h後轉移到試驗篩上時需用100 mL蒸餾水洗滌(dí)試驗篩;不溶物轉移(yí)到試驗篩(shāi)上後直接烘幹。而MT 179.1未明(míng)確規定轉移溶液時蒸餾水的洗滌體積(jī),要(yào)求將試驗篩上(shàng)的不溶物轉移至玻璃器皿中後再進行烘幹。四(sì)是觀測指標(biāo)有所不同。GB/T 32777-2016要求分別記(jì)錄靜置5 min和18 h後試驗(yàn)篩上殘(cán)餘物的重量。而MT 179.1則將第2個觀測時(shí)間點調整(zhěng)為24 h後,與《FAO手冊(cè)》對相關製劑溶解程度和溶液(yè)穩定性測定的要求保持一致。
2.3.3 傾倒性 2015年,我國(guó)製定了國家標準《97免费人妻在线观看(yào)傾倒性測定方法》(GB/T 31737-2015),該方法參考了MT 148,對傾倒後(hòu)殘餘物和洗滌後(hòu)殘餘(yú)物的測定分別進行了規定。FAO在製定相關產品質量控製指標(biāo)時考慮到,洗滌後傾倒殘(cán)餘物的測定容易受容(róng)器類型(xíng)等因素影響,且缺乏統一、適用性強的分析(xī)方法,因此未將“洗滌後殘餘物(wù)”作為控製項目指標納入(rù)產品規格,僅規定當傾倒後殘餘(yú)物(wù)較(jiào)高時有必要證明(míng)殘餘物(wù)容易從容器中清洗掉(diào),推薦使用(yòng)的評價方法即為MT 148.1。
2024年,CIPAC將MT 148和MT 148.1修訂合並為單一(yī)方法MT 148.2。目前MT 148.2已被接受為正式方法取代MT 148和 MT 148.1,MT 148.2測定結果與MT 148及MT 148.1等效(xiào)。與MT 148.1相比,預發布(bù)的(de)MT 148.2(pre-published method)版(bǎn)本中增加了洗滌後殘餘物的評價方法(fǎ)。規定若傾倒後量筒中的殘餘物>5%,則(zé)需(xū)進一步測定(dìng)洗滌後的殘餘物。洗滌過程最多重複3次,每(měi)次洗滌後均需測定殘餘量。考慮傾倒操作之前的靜置時間對樣品傾倒性測定結(jié)果影響較小,MT 148.2將(jiāng)靜置時間由原來的24 h縮短為30 min,修改後(hòu)的(de)方法更加符合樣品在田間的實際使(shǐ)用情況。此外,MT 148.2進(jìn)一步明確了量筒中加入(rù)試樣的體積應為標稱容量500 mL(約占量筒總容(róng)積的80%),這也符(fú)合商品包裝裝填樣品的真實情況。
2.3.4 粉塵(chén) 2013年(nián),我國修改采用MT 171製(zhì)定了國家標準《顆(kē)粒狀97免费人妻在线观看粉塵測定(dìng)方法(fǎ)》(GB/T 30360-2013)。出於方法實(shí)用性考慮,GB/T 30360-2013僅修改(gǎi)采用了MT 171中仲裁方法重量法,未引用光學法。2019年,CIPAC發布了更新方法MT 171.1。在儀器設備方麵,MT 171.1對測試裝置的材質提出了更明確要求:重量法測定所用的測試裝置應由未被腐蝕的(de)金屬(shǔ)板製成;如采用塑料材料,則必須保證無靜電效應,以(yǐ)避免幹擾粉塵質量的測定。此外(wài),與MT 171.1相比,GB/T 30360-2013選用脫脂棉代替了裝置中75 μm不鏽鋼濾網前的燒結玻璃過濾(lǜ)器。在試驗步驟方麵,MT 171.1優化了樣品稱量範圍,將原方(fāng)法(fǎ)中規定的(de)30 g修訂為30±0.5 g,提高了(le)實驗(yàn)操作的靈活性和可重複性。在結果報(bào)告方麵,MT 171.1對結果判定(dìng)的臨界值進行了調整(表3)。
表3 重量法粉(fěn)塵測定結果判定比較
3 小結
綜上,本文在係統梳理當前97免费人妻在线观看產品質量控製項目分析方法國家標準的製修訂現狀(zhuàng)基礎上,進一(yī)步分析了部分標準與CIPAC最新方法在技術(shù)內容與適用性方麵的差異,明確了當前(qián)標準體係中尚待完善和更新的(de)關鍵環節(jiē)。總體來看,當前我國(guó)97免费人妻在线观看產品質量控製項目的分析方(fāng)法國家標準覆(fù)蓋麵較廣,基本滿(mǎn)足(zú)了(le)固(gù)體、液體(tǐ)及種子處理製劑等主流產品的質量控製需求。今後在標準(zhǔn)製定過程中(zhōng),應持續緊跟行業技術進展(zhǎn)和產品發展趨勢,以質量(liàng)控製需求為導向,著力填補部分製劑產品(pǐn)質量控製項目尚無分析方法(fǎ)標準的空白,重點關注納米97免费人妻在线观看等新產品質量控製(zhì)項目及其檢測方法(fǎ)的研究與規範,推動(dòng)相關標準的(de)更新完善,進一步提升我(wǒ)國97免费人妻在线观看標準體係的科學性、適用性與(yǔ)前瞻性。